霍乱，相信大家经常听说它，但是你知道霍乱到底是什么吗？霍乱最早可以追寻到1883年第五次霍乱世界性大流行期间。霍乱是由霍乱弧菌所引起的烈性肠道传染病，发病急、传播快，是亚洲、非洲大部分地区腹泻的重要原因，属国际检疫传染病。在我国它属于甲类传染病。典型患者由于剧烈的腹泻和呕吐，可引起脱水，肌肉痉挛，严重者导致外周循环衰竭和急性肾衰竭，一般以轻症多见，带菌者亦较多，但重症及典型患者治疗不及时可致死亡。

霍乱病因

(一)发病原因

1.分类 霍乱的病原为霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，霍乱弧菌是一种能运动的弯曲呈弧形的革兰阴性菌，根据细胞壁表面抗原成分，该病原菌被分成139个血清群，其中仅O1与O139可引起霍乱流行，WHO腹泻控制中心根据弧菌的生化性状，O抗原的特异性和致病性等不同，将霍乱弧菌分为三群。

(1)O1群霍乱弧菌：包括古典生物型霍乱弧菌(vibrio cholerae classical biotype，CVC)和埃尔托生物型霍乱弧菌(vibrio cholerae E1 Tor biotype，EVC)，前者是19世纪从患者粪便中分离出来的弧菌;后者为20世纪初从埃及西奈半岛埃尔托检疫站所发现的溶血弧菌，本群霍乱弧菌是霍乱的主要致病菌。

(2)非O1群霍乱弧菌：本群弧菌鞭毛抗原与O1群相同，而菌体(O)抗原则不同，不被O1群霍乱弧菌多价血清所凝集，又称为不凝集弧菌(non- agglutinable group vibrio，NAG vibrio)，本弧菌根据O抗原的不同，可分为137个血清群(即O2～O138)，其中一些弧菌能产生类霍乱肠毒素的毒素，而另一些则产生类似大肠杆菌耐热肠毒素，因此少数血清群亦能引起胃肠炎，以往认为非O1群霍乱弧菌仅引起散发的胃肠炎性腹泻，而不引起暴发流行，因而此类弧菌感染不作霍乱处理，但 1992年在印度和孟加拉等地发生霍乱暴发流行，后经证实此流行菌群不被O1群霍乱弧菌和137个非O1群霍乱弧菌诊断血清所凝集，并非以往所确认的 138个血清群，而是一种新的血清群，Shimada等命名为O139群霍乱弧菌，而且认为它有可能取代O1群霍乱弧菌蔓延到世界各国，尤其是亚，非，拉美各国和地区，这些流行可能标志着第八次霍乱大流行的开始，O139瑚群霍乱弧菌至今只有一个血清型，由于所分离的新菌株来自沿着孟加拉海湾的城市，故又称为Bengal型，目前这些命名已被“国际腹泻疾病研究中心”所认可，晚近报道，发现O27，O37，O53及O65血清群均有O1的基因主链，他们各自拥有不同的致病基因，O53和O65具有埃尔托弧菌致病基因簇，对非O1非O139血清群的潜在致病性的研究表明，应当关注这些血清群将来可能会导致新的霍乱暴发流行。

(3)不典型O1群霍乱弧菌：本群霍乱弧菌可被多价O1群血清所凝集，但本群弧菌在体内外均不产生肠毒素，因此没有致病性。

2.形态及染色 霍乱弧菌是革兰染色阴性，呈弧形或逗点状杆菌，一般长1.5～3.0μm，宽0.3～0.4μm，菌体尾端有一鞭毛，运动活泼，在暗视野悬滴镜检可见穿梭状运动，患者粪便直接涂片可见弧菌纵列呈“鱼群”样，O139霍乱弧菌为革兰阴性弧菌，不具备非O1群霍乱弧菌138个血清群的典型特征，该菌长 2～3μm，宽0.5μm，菌体单端有一根鞭毛。

3.培养特性 霍乱弧菌在普通培养基中生长良好，属兼性厌氧菌，在碱性环境中生长繁殖快，一般增菌培养常用pH8.4～8.6的1％碱性蛋白胨水，可以抑制其他细菌生长，O139霍乱弧菌能在无氯化钠和30g/L氯化钠蛋白胨水中生长，而不能在80g/L氯化钠浓度下生长，在硫代硫酸盐柠檬酸盐胆盐蔗糖琼脂培养基 (TCBS)平板上菌落呈黄色，在TTG平板上菌落呈浅灰色，菌落中有黑心。

4.生化反应 O1群霍乱弧菌和非典型 O1群霍乱弧菌均能发酵蔗糖和甘露糖，不发酵阿拉伯糖，非O1霍乱弧菌对蔗糖和甘露糖发酵情况各不相同，此外埃尔托生物型能分解葡萄糖产生乙酸甲基甲醇 (即VP试验)，O139霍乱弧菌能发酵葡萄糖，麦芽糖，蔗糖和甘露糖，产酸不产气，不发酵肌醇和阿拉伯糖，氧化酶试验和明胶试验呈阳性，靛基质试验阳性，对绵羊红细胞溶血试验结果不定( /-)，对多黏菌素(50u)，复方磺胺甲噁唑和DADP(二磷酸脱氧腺苷)(50和150g)不敏感，鸡红细胞凝集试验阳性，对O1群霍乱弧菌 Murkherjee的IV和V型噬菌体不敏感。

5.抗原结构 霍乱弧菌有耐热的菌体(O)抗原和不耐热的鞭毛(H)抗原，H抗原为霍乱弧菌属所共有;O抗原特异性高，有群特异性和型特异性两种抗原，是霍乱弧菌分群和分型的基础，群的特异性抗原可达100余种，O1群弧菌型的特异性抗原有A，B，C三种，其中A抗原为O1群弧菌所共有，A抗原与其他B或C抗原相结合则可分为三型，小川型(异型，Ogawa)含AB抗原;稻叶型(原型，Inaba)含AC抗原;彦岛型(中间型，Hikojima)含A，B，C三种抗原，霍乱弧菌所含的BC抗原可以因弧菌的变异而互相转化，如小川型和稻叶型之间可以互相转化，O139群霍乱弧菌对O1群霍乱弧菌的多价诊断血清不发生交叉凝集，与O1群霍乱弧菌特异性的A，B及C因子单克隆抗体也不发生反应，霍乱弧菌能产生肠毒素，神经氨酸酶，血凝素，菌体裂解后能释放出内毒素等，其中霍乱肠毒素(cholera toxin，CT)在古典型，埃尔托生物型和O139霍乱弧菌均能产生，且互相之间很难区别，CT是一种不耐热的毒素，56℃ 30min即被破坏，在弧菌的生长对数期合成并释放于菌体外，O1群霍乱弧菌和非O1群霍乱弧菌肠毒素的抗原特异性大致相同，CT是由两个亚单位非共价结合的多聚体活性蛋白质，A亚单位分子量为27.2×103，由240个氨基酸组成，含18个氨基酸信号肽，在成熟过程中由蛋白水解酶缺刻成A1(分子量为 21.8×103，由194个氨基酸组成)和A2(分子量为500，由53个氨基酸组成)，彼此以二硫键相连，B亚单位分子量为11.6×103，由 103个氨基酸组成，其分泌信号肽为21个氨基酸，CT-B由五个寡聚体组成，含六个肽段(CTP1～CTP6，其中(CTP3有重要的生物活性)，肠毒素具有免疫原性，经甲醛处理后所获得的无毒性霍乱肠毒素称为类霍乱原(choleragenoid)，免疫人体后其所产生的抗体，能对抗CT的攻击，神经氨酸酶是霍乱弧菌分泌多糖复合物中的一种酶，其活性可被神经氨酸酶抗体IgG所中和，神经氨酸酶结构基因产物分子量为76×103的蛋白质，N端有24个氨基酸分泌信号肽，推测其功能在于促进CT与受体结合能力，从而提高细菌菌株的毒力，血凝素根据排列模式分为两种，一种是与细胞相连的，另一种为可溶性血凝素(SHA)，精制SHA在电镜下呈长丝状多聚体，它是一种含锌离子的金属肽链内切酶，其活性被螫合物zincor(抑制含锌蛋白酶活性的氧酸衍生物) 抑制，在恢复期，患者SHA滴度可升高，抗体特异性地抑制霍乱弧菌的血凝及黏附，但对动物不显示保护作用，也杀灭弧菌活性，霍乱弧菌可产生溶血素，埃尔托型产生不耐热溶血素，分子量为20×103，是单体蛋白，除有溶血活性外，尚有细胞毒，心脏毒及致死毒，霍乱弧菌有菌毛结构，古典型菌株有A，B，C三种菌毛，埃尔托型仅产生B型及C型菌毛，A型菌毛的表达与霍乱弧菌肠毒素同时受，ToxR调节，命名为毒素协同调节菌毛(toxin coregulated pilus，Tcp)，Tcp菌毛基因合成至少有九个基因参与产生Tcp合成时所需的酶，由Tcp A～Tcp I，其中主要是Tcp A，Tcp G与定居有关，被称为“定居因子”，Tcp B，Tcp I与蛋白质调节有关，Tcp H为决定菌毛长度的蛋白质，其他基因的作用尚在研究中，O139血清群霍乱弧菌可产生与O1群霍乱弧菌产生的霍乱肠毒素(CT)相似的毒素，O139血清群霍乱弧菌与从O1群霍乱菌分离的特异性et基因探针和ZOT基因探针的杂交结果为阳性，但与非O1群霍乱弧菌分离的耐热肠毒素(ST)特异性基因探针杂交结果为阴性，O139血清群霍乱弧菌产生霍乱样毒素的产量为80ng/ml或更高，可以被特异性IgG抗体和抗CT多克隆抗体中和，这种霍乱样毒素对 YI肾上腺细胞的作用与CT一致，用CT基因操纵子特异性引物，以PCR方法可以从O139群霍乱弧菌菌株基因组中扩增出毒素基因，霍乱样毒素在家兔肠段结扎试验中可引起肠段积液，产生和O1群霍乱弧菌相似的水性腹泻。

6.抵抗力 霍乱弧菌对干燥，加热和消毒剂均敏感，一般煮沸1～2min可杀灭，0.2％～0.5％的过氧乙酸溶液可立即杀死，正常胃酸中仅能存活5min，但在自然环境中存活时间较长，如在江，河，井或海水中埃尔托生物型霍乱弧菌能生存1～3周，在鱼，虾和介壳类食物中可存活1～2周，Islam认为O139霍乱弧菌在水中存活时间较O1群霍乱弧菌长，Albert经过详细研究，将O139霍乱弧菌的病原特征综合如下：①为革兰阴性弯曲杆菌，大小 (2～3)μm×0.5μm，单端鞭毛;②O1群霍乱弧菌抗血清不能制动;③在TCBS平板上菌落黄色，TTG A上呈灰色，不透明，中心黑色;④氧化酶，明胶酶试验阳性;⑤发酵葡萄糖，麦芽精，蔗糖，甘露糖，但不产气，不发酵肌醇及阿拉伯糖;⑥赖氨酸，鸟氨酸脱氢酶阳性，精氨酸脱氢酶阴性;⑦能产生吲哚;⑧在无氯化钠或3％氯化钠条件下生长，而8％氯化钠条件下不生长;⑨使羊红细胞溶血，鸡红细胞凝集试验阳性;⑩ 对多黏菌素B，复方磺胺甲噁唑及对氯苯(O139群霍乱弧菌抑制剂，10μg和150μg)有抗性;?对Murkherjee第和Ⅴ组噬菌体不裂解;?对四环素，氨苄西林，红霉素，环丙沙星敏感。

7.霍乱弧菌分型 应用最广的分型方法是O血清分型，目前霍乱弧菌根据O抗原不同已分为155个血清群，只有O1群CVC，EVC和O139群能引起大流行，这主要是由于其含有CT和菌毛等毒力因子，分别由CT基因簇及TCP等毒力基因编码，流行株与非流行株的区别就在于其产生毒力的区别(流行株一定是毒力株)，O1群和 O139均能产生霍乱肠毒素，并含有相应的毒力基因，因此均能引起霍乱流行，目前发现99％以上的非O1，非O139群菌株不含有CT和TCP等毒力基因，但仍有很少量的非O1，非O139群含有上述毒力基因。

(二)发病机制

1.发病机制 人体食入霍乱弧菌后是否发病，主要取决于机体的免疫力和食入弧菌的量，人体若能分泌正常的胃酸且不被稀释，则可杀灭一定数量的霍乱弧菌而不发病，若经过口服活菌苗，肠道存在特异性IgM，IgG和IgA抗体，亦能阻止弧菌黏附于肠壁而免于发病，但若曾进行胃大部分切除使胃酸分泌减少，或大量饮水，大量进食使胃酸稀释，抑或食入霍乱弧菌的量超过108～109，均能引起发病，霍乱弧菌经胃抵达肠道后通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠黏膜上的黏液层，在Tcp A和霍乱弧菌血凝素(HA)的作用下，黏附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘上，并不侵入肠黏膜下层，在小肠碱性环境中霍乱弧菌大量繁殖，并产生霍乱肠毒素，当肠毒素与肠黏膜接触后，其B亚单位能识别肠黏膜上皮细胞上的受体并与之结合，此受体为神经节苷脂(ganglioside)，继而具有酶活性的A亚单位进入肠黏膜细胞内，其中A亚单位能从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中转移ADP(腺苷二磷酸)一核糖至靶蛋白鸟苷三磷酸酶中(GTP酶)，并与之结合，从而使GTP酶活性受抑制，导致腺苷环化酶(adenylate cyclase)持续活化，使腺苷三磷酸不断转变为环腺苷酸(cAMP)，当细胞内cAMP浓度升高时，则刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水，氯化物及碳酸盐，同时抑制肠绒毛细胞对钠离子和氯离子的吸收，使水和氯化钠等在肠腔积累，因而引起严重水样腹泻(图1)。

霍乱肠毒素还能促使肠黏膜杯状细胞分泌黏液增多，使腹泻水样便中含大量黏液，此外腹泻导致的失水，使胆汁分泌减少，因而腹泻粪便可成“米泔水”样，除肠毒素外，内毒素及霍乱弧菌产生溶血素，酶类及其他代谢产物，亦有一定的致病作用。

2.病理生理

(1)水和电解质紊乱：霍乱患者由于剧烈的呕吐与腹泻，体内水和电解质大量丧失，因而导致脱水和电解质紊乱，严重脱水患者可出现循环衰竭，若纠正失水不及时，休克时间过长，能进一步引起急性肾衰竭，虽然霍乱患者丢失的液体是等渗液体，但其中含钾的量为血清钾的4～6倍，而钠和氯则稍低于血清，因此补液治疗时，在有尿的情况下应及时补钾，否则严重低血钾可导致心律失常;亦能引起肾小管上皮细胞变性，进一步加重肾衰竭。

(2)代谢性酸中毒：由于腹泻丢失大量碳酸氢根，此外，失水导致的外周循环衰竭，组织因缺氧进行无氧代谢，因而乳酸产生过多可加重代谢性酸中毒，急性肾衰竭，不能排泄代谢的酸性物质，也是引起酸中毒的原因。

3.病理解剖 本病主要病理变化为严重脱水，脏器实质性损害不重，可见皮肤干燥，皮下组织和肌肉脱水，心，肝，脾等脏器因脱水而缩小，肾小球和肾间质毛细血管可见扩张，肾小管可有变性和坏死，小肠黏膜仅见非特异性浸润。

通过以上介绍，大家应该对霍乱 有了一定的了解。知道 霍乱的发病原因和发病机制，大家在生活中就应该多注意饮食卫生，避免感染病原体。